Эглонил при шизофрении

Эглонил при шизофрении

Биологическая терапия ориентируется прежде всего на синдром, так как нет еще достаточных знаний об этиологии и патогенезе шизофрении, а следовательно, отсутствует каузальное лечение. Ниже приводятся в виде кратких схем рекомендации для использования различных средств при основных типах расстройств и синдромах, описанных в данной монографии. Психотропные средства и другие методы перечисляются в той последовательности, в которой, судя по нашему эмпирическому опыту, лучше их использовать, переходя от одного к следующему при недостаточной эффективности предыдущего. Конечно, данные рекомендации относительны. Индивидуальные особенности больного могут подсказать выбор иных средств, изменить последовательность применения лекарств. Например, при выраженных побочных действиях одного препарата приходится обращаться к другому. Возможны также их комбинации.

Лечение психопатоподобных расстройств определяется синдромом. При синдроме нарастающей шизоидизации показаны нейролептики с активирующим действием, при других синдромах — седативные нейролептики.

При синдроме нарастающей шизоидизации рекомендуется: френолон — начиная с 5 мг утром и днем, можно увеличить до 10—15 мг утром и днем (на ночь не давать!); трифтазин (стелазин) в малых дозах — по 5 мг 2—3 раза в день; фторфеназин-деканоат (модитен-депо — по /2—1 ампуле внутримышечно 1 раз в 2—3 нед с коррекцией циклодолом (по 2 мг 1—3 раза в день).

При заметном улучшении состояния через 2—3 нед можно постепенно в течение 2—4 нед снижать дозу до полной отмены. Длительная поддерживающая терапия необходима в случаях, когда имеются прогностически неблагоприятные признаки высокого риска трансформации в простую или параноидную форму. В первом случае лучше лечение френолоном, во втором — трифтазином. При стойкой ремиссии надо постараться обойтись без психотропных средств.

При синдромах эпилептоидном, неустойчивого поведения, истероидном для длительного лечения можно использовать: перициазин (неулептил) — в каплях 4 % раствор от 5 до 20 капель на прием 2—3 раза в день; при резкой заторможенности можно утром давать меньшую дозу, а после обеда и на ночь — большую; трифтазин в средних дозах — начиная с 5 мг 2 раза в день, постепенно можно довести до 10 мг 3 раза в день в сочетании с аминазином (по 25— 50 мг во второй половине дня и на ночь), часто требуется присоединение циклодола (по 2 мг 1 — 3 раза в день); галоперидол удобнее использовать в каплях (1 мг = 10 капель 0,2 % раствора), начиная с 0,5—1 мг 3 раза в день и повышая до 1—3 мг 3 раза в день в сочетании с циклодолом (по 2—4 мг 2—3 раза в день).

Для купирования состояний аффективного напряжения, близких к дисфории, особенно возможных при эпилептоидном синдроме, приходится прибегать к внутримышечному введению аминазина (2—6 мл 2,5 % раствора) 1—2 раза в день или к внутривенному. вливанию сибазона (седуксена)—2 мл 0,5 % раствора. Парентеральное введение галоперидола используют также при упорном отказе принимать лекарства (0,5—1 мл 0,5 % раствора внутримышечно). Тактика поддерживающей терапии в принципе та же, что при синдроме нарастающей шизоидизации, но при эпилептоидном и истероидном синдромах обычно требуется более длительное лечение.

Лечение неврозоподобных расстройств еще более, чем психопатоподобных, зависит от синдрома.

При аноректическом синдроме целью прежде всего является добиться полноценного калорийного питания. При отказе от еды можно испробовать кормление с рук после внутривенного вливания барбамила (2—4 мл 5 % раствора) с кофеином (1—2 мл 10 % раствора). Если сразу после этого вливания больного накормить не удается, то необходимо кормление через зонд питательной смесью (кипяченое молоко, масло, какао, сырые яйца, мясной бульон, сахар, фруктовый сок, витамины) объемом 0,5— 0,8 л. Для предотвращения рвоты после кормления рекомендуется за полчаса до введения зонда 0,5 мл 0,1 % раствора атропина подкожно, а к зондовой смеси добавить средства, оказывающие сильное противорвотное действие: 5 капель 4 % раствора алимемазина (тералена) или 5—10 капель 0,2 % раствора галоперидола. Используются также внутривенные вливания глюкозы (20— 40 мл 40 % раствора) с 4—12 ЕД инсулина в одном шприце. Одновременно начинается лечение психотропными средствами: трифтазин — постепенно повышая дозу от 5 до 20—30 мг в сутки; галоперидол — от 5 до 20 капель 0,2 % раствора 3 раза в день, постепенно увеличивая дозу до того, как больной начнет регулярно питаться.

При дисморфоманическом и обсессивно-фобическом синдроме подобрать эффективно действующее средство бывает очень труд-•но. Хорошо, если удаётся достичь умеренного эффекта — успокоения, дезактуализации переживаний, возможности вернуться к учебе и труду. Психотропные средства нами используются в такой последовательности: феназепам — начиная с 0,5 мг 3 раза в день и постепенно повышая дозу до 1,5—2 мг 3 раза в день, если не возникнет атаксия и резкая заторможенность; если больные продолжают учебу, утром не давать больше 1 мг, а большую часть дозы — во вторую половину дня и на ночь; при дисморфоманиях феназепам хорошо сочетать с антидепрессантами — амитриптилином (по 25—50 мг 2—3 раза в день) или пиразидолом (в той же дозе); галоперидол в небольших дозах — от 0,5 до 2 мг 2—3 раза в день, обычно необходимо добавлять циклодол (2 мг 1—2 раза в день); пимозид (оран)—удобен тем, что принимать его надо 1 раз в день, начиная с 1 таблетки (1 мг), дозу можно увеличить до 4—5 таблеток на прием, но в этих случаях приходится применять циклодол; модитен-депо — внутримышечно 0,5—1 мл 1 раз в 2—3 нед в сочетании с седуксеном (по 5 мг утром и после обеда и по 5—10 мг на ночь) и циклодолом (по 2—4 мг 2—3 раза в день).

При очень упорных и мучительных обсессиях, доводящих до суицидных мыслей, предлагалось атропинокоматозное лечение [Харитонов Р. А. и др., 1977], а также электросудорожная терапия (с 16 лет). Их использование описано в разделе о шоковой терапии. При дисморфоманическом синдроме эти методы не применяют.

При синдроме метафизической интоксикации используют трифтазин в средних дозах (15—30 мг в сутки с циклодолом) или тиопроперазин (мажептил) в небольших дозах (от 1 мг 2—3 раза в день до 5 мг в сутки также с циклодолом).

При астеноанергическом синдроме можно рекомендовать испробовать активирующие нейролептики в такой последовательности: френолон (дозы указаны при лечении синдрома нарастающей шизоидизации); трифтазин в малых дозах (по 5 мг 2—3 раза в день) в сочетании с пирацетамом (1—2 капсулы по 0,4 2—3 раза в день); пенфлюридол (семап)—пролонгированный препарат для перорального употребления (20—40 мг принимается 1 раз в 5—7 дней). При астеноипохондрическом синдроме приходится сочетать нейролептики или транквилизаторы с антидепрессантами. Можно последовательно испробовать следующие комбинации, так как подбор эффективного лечения обычно весьма затруднен: сибазон (седуксен) — по 5 мг 2—3 раза в день в сочетании с сульпиридом (эглонилом) по 0,2 2—3 раза в день; феназепам — от 1 до 3 таблеток 2—3 раза в день (в таблетке по 0,5 мг) в сочетании с амитриптилином (по 25 мг 2—3 раза в день); трифтазин в средних дозах (15—30 мг в сутки) в сочетании с амитриптилином (по 25 мг 2—3 раза в день).

При деперсонализационно-дереализационном синдроме в резистентных к лечению случаях также приходится менять комбинации нейролептиков или транквилизаторов с антидепрессантами: феназепам — от 0,5 до 1,5 мг 2—3 раза в день с пиразидолом (по 25— 30 мг 2 раза в день); седуксен — по 5 мг 2—3 раза в день с амитриптилином (25—50 мг 2—3 раза в день); трифтазин в средних дозах (15—30 мг в сутки) с имизином (мелипрамином) по 25 мг 2 раза в день.

Антидепрессанты (мелипрамин, амитриптилин, пиразидол) надо назначать так, чтобы последний прием был за 5—6 час до сна.

Лечение аффективных расстройств разделяется на терапию во время маниакальных и депрессивных фаз и на поддерживающую терапию во время интермиссий и ремиссий. При маниакальным возбуждении независимо от типа мании в целях его быстрейшего купирования используется парентеральное введение следующих средств: галоперидол — внутримышечно 0,5—1 мл 0,5 % раствора 2—3 раза в сутки; аминазин — внутримышечно 2—6 мл 2,5 % раствора также 2—3 раза в сутки; сибазон (седуксен)—внутривенно или внутримышечно 2—4 мл 0,5 % раствора 1—2 раза в день.

Перечисленные средства можно чередовать. Из них наиболее предпочтителен галоперидол, так как при уменьшении возбуждения можно от инъекций перейти на пероральный прием. Аминазин при длительном употреблении может повести к смене маниакальной фазы на депрессивную.

При типичной и параноидной мании, если нет надобности купировать резкое возбуждение, можно использовать пероральный прием лекарств: галоперидол — в таблетках по 1,5 мг, по 1—2 таблетки 2—3 раза в день с добавлением циклодола (по 2—4 мг 2—3 раза в день) и левомепромазина (тизерцина) на ночь (25 мг); карбонат лития — сперва можно присоединить к галоперидолу (если у больного это уже не первая фаза и предполагается начать поддерживающее лечение) в дозе 0,3 г 2—3 раза в день; при нерезкой мании и плохой переносимости галоперидола можно ограничиться лечением карбонатом лития в большей дозе (до 0,6 г 3 раза в день), но тогда требуется регулярное (1 раз в 1—2 мес) определение содержания лития в крови (должно быть не выше 1,6 мэкв/л).

При гневной мании начать лечение можно также с галоперидола в тех же дозах (первоначально внутримышечные инъекции, затем перорально), но при резкой гневливости и агрессивности эффективнее: трифлуоперидол (триседил)— в таблетках по 0,5 мг 2—3 раза в день с добавлением циклодола (2—4 мг 2—3 раза в день) и тизерцина,(25 мг на ночь).

При спутанной мании более показан аминазин, а при прояснении сознания можно перейти на прием галоперидола (дозы те же, что при типичной мании).

При делинквентном эквиваленте гипоманиакальных состояний можно попытаться ограничиться более щадящим лечением: карбамазепин (финлепсин)— по 0,2 2—3 раза в день; карбонат лития — по 0,3 2—3 раза в день; перициазин (неулептил) — 5—10 мг (т. е. 5—10 капель 40 % раствора) 2— 3 раза в день; лишь при отсутствии от них эффекта стоит прибегнуть к небольшим дозам галоперидола (по 1,5 мг 2—3 раза в день).

При типичной меланхолической депрессии средства рекомендуется испробовать в нижеперечисленной последовательности, остановившись на том препарате, при применении которого имеется явный сдвиг к лучшему за 1—2 нед лечения: пиразидол — начиная с 25 мг утром и днем, постепенно увеличивая до 75 мг утром и днем; на ночь —25 мг тизерцина; амитриптилин — в тех же дозах; имизин (мелипрамин)—по 25, мг 1—2 раза в день, который в случаях тяжелых депрессий или отказа от лечения можно начинать внутримышечно (2—4 мл 1,25 % раствора, т. е. 25—50 мг), а затем переходить на пероральный прием.

При депрессии со страхом и тревогой можно последовательно испробовать: феназепам — по 2—3 мг 3 раза в день с добавлением 25 мг тизерцина на ночь; хлорпротиксен — начиная с 15 мг 2 раза в день до 30 мг 3 раза в день с добавлением 25 мг тизерцина на ночь; амитриптилин — начиная с 25 мг утром и днем до 3-разового приема по 50 мг (третий раз — не позднее 5—6 ч до сна), также с добавлением тизерцина на ночь.

При параноидной депрессии предпочтительно сочетать антидепрессанты с нейролептиками: амитриптилин — как предложено выше, с добавлением трифтазина, начиная с 5 до 10 мг 3 раза в день; мелипрамин — по 25 мг утром и днем с добавлением аминазина по 25 мг 3 раза в день.

При ипохондрической депрессии можно начинать с сочетания антидепрессантов с транквилизаторами: пиразидол — от 25 до 50 мг 2 раза в день с добавлением феназепама по 1—3 мг 3 раза в день; амитриптилин — по 25—50 мг 2 раза в день с добавлением седуксена по 5 мг 3 раза в день; при отсутствии эффекта можно попробовать проводить то же лечение, что и при параноидной депрессии.

При астеноапатической депрессии можно рекомендовать последовательное испытание лечебного эффекта следующих средств: сульпирид (эглонил)—от 0,2 до 0,4 3 раза в день; пиразидол — от 25 до 50 мг утром и днем с добавлением пирацетама (по 1 капсуле 2 раза в день); амитриптилин — по 25 мг утром и вечером также с добавлением пирацетама; мелипрамин — по 25 мг 1—2 раза в день (утром или утром и днем) с добавлением трифтазина в малых дозах (по 5 мг 2—3 раза в день).

При жалобах на плохой сон при депрессии этого вида нежелательно использовать ни длительно действующие снотворные, ни тизерцин. Лучше ограничиваться короткодействующим нитразепамом (эуноктином, радедормом), чтобы с утра не было чрезмерной вялости.

При делинквентном эквиваленте депрессий пиразидол по 25 мг утром и днем необходимо сочетать: с феназепамом — по 1 мг днем и по 2—3 мг на ночь или с тиоридазином (сонапаксом) по 25 мг днем и на ночь, или с неулептилом (в сутки в целом от 25 до 50 мг, разделяя приемы так, чтобы минимальная доза была утром и максимальная — на ночь; например, утром —5 мг, днем —10 мг, на ночь—15 мг; в одной капле 4 % раствора содержится 1 мг).

При смешанных состояниях приходится проводить комбинированную терапию, при этом антидепрессанты следует применять утром и днем, а транквилизаторы или нейролептики — днем и вечером, например: пиразидол — по 25—50 мг утром и днем в сочетании с феназепамом по 2—3 мг днем и на ночь; амитриптилин — по 25—50 мг утром, 25 мг — днем; галоперидол — по 1,5—3 мг днем и на ночь с добавлением еще 25 мг тизерцина также на ночь.

При онейроидных состояниях на высоте аффективных фаз: левомепромазин (тизерцин)—по 25—50 мг 3 раза в день; инсулиншоковая терапия.

При тимопатическом типе ремиссии для поддерживающей терапии можно использовать: карбамазепин (финлепсин)— по 0,2 2—3 раза в день; карбонат лития — по 0,3 2—3 раза в день.

При интермиссиях с хорошей социальной адаптацией после первого приступа лучше попробовать обойтись без поддерживающей противорецидивной терапии. Подобное лечение следует начинать после повторных фаз карбамазепином или карбонатом лития в дозах, как при тимопатическом типе ремиссии.

Лечение паранойяльных и параноидных расстройств осуществляется нейролептиками с выраженным антипсихотическим действием.

При паранойяльном синдроме, который иногда бывает довольно резистентным к терапии, приходится перепробовать ряд средств: трифтазин — начиная с 5 мг 2 раза в день, быстро повышая дозу до 10 мг 3 раза в день, с коррекцией циклодолом (по 2—4 мг 2—3 раза в день); галоперидол — от 3 до 4,5 мг 3 раза в день с коррекцией циклодолом; клозапин (лепонекс)— можно добавлять к одному из упомянутых средств от 0,05 (полтаблетки) до 0,1 1—2 раза в день; тиопроперазин (мажептил)— от 2 до 10 мг 3 раза в день (таблетки по 1 и по 10 мг) с коррекцией циклодолом.

При галлюцинаторно-параноидном синдроме и синдроме Кандинского — Клерамбо обычно требуется весьма интенсивное лечение: галоперидол — начиная с 1,5 мг и доводя до 6 мг 3 раза в день (суточная доза—до 18 мг), с коррекцией циклодолом; лепонекс — начиная с 0,05 (полтаблетки) 2 раза в день до 0,1 3 раза в день; трифлуоперидол (триседил)— по 0,5 мг 2 раза в день с коррекцией циклодолом; инсулиншоковая терапия.

Если все перечисленные средства оказываются недостаточно эффективными, то предлагается испробовать методы преодоления терапевтической резистентности (см. следующий раздел).

При бредовом варианте параноидного синдрома применяются: трифтазин — начиная с 5 мг 2 раза в день и доводя до 10 мг 3 раза в день; лепонекс — как при галлюцинаторно-параноидном синдроме; мажептил — как при галлюцинаторно-параноидном синдроме; инсулиншоковая терапия; методы для определения терапевтической резистентности.

Лечение инкогерентных расстройств должно быть тем энергичнее, чем больше острота синдрома.

При остром гипертоксическом синдроме (фебрильной шизофрении) показано комплексное лечение [Титанов А. С., 1982], которое включает большие дозы аминазина (внутримышечно по 75—100 мг 3 раза в сутки) и внутривенное капельное введение преднизолона (всего 1 мл 3 % раствора в сутки), кордиамина (2—4 мл в сутки) и фуросемида (2 мл 1 % раствора в сутки). При отсутствии эффекта прибегают к электросудорожной терапии (3—5 сеансов, по 1 сеансу ежедневно).

При аментивном синдроме, астенической спутанности и остром полиморфном синдроме наиболее показано лечение аминазином (внутримышечно по 50—75 мг 2—3 раза в сутки с последующим переходом на пероральный прием) с добавлением 25 мг тизерцина на ночь. При прояснении сознания дозу аминазина постепенно уменьшают и переходят к лечению другими средствами в зависимости от преобладающей симптоматики. При хорошей ремиссии поддерживающее лечение лучше проводить трифтазином.

Лечение апатоабулических расстройств состоит в использовании нейролептиков с активирующим действием: френолон — начиная с 5 мг 2 раза в день до 10 мг 3 раза в день; трифтазин — в малых дозах (по 5 мг 2—3 раза в день) в сочетании с пирацетамом (по 1 капсуле 2 раза в день); пенфлюридол (семап — пролонгированный пероральный препарат)—по 20—40 мг 1 раз в 5—7 дней также в сочетании с пирацетамом.

Лечение гебефренокататонических расстройств обычно бывает трудным, применяют большие дозы нейролептиков с выраженным антипсихотическим действием. Инсулиновые шоки не эффективны, иногда даже способны ухудшить состояние. Более эффективна электросудорожная терапия.

При гебефреническом и кататоническом возбуждении рекомендуется внутримышечно галоперидол по 1 мл 0,5 % раствора 2—3 раза в день.

При гебефренокататоническом синдроме без выраженного возбуждения, если больной принимает лекарства, можно использовать: галоперидол — от 1,5 до 6 мг (1—4 таблетки) 3 раза в день с добавлением циклодола (2—4 мг 3 раза в день); мажептил —3 раза в день в дозе от 1 до 10 мг (таблетки по 1 мг и по 10 мг) с добавлением циклодола.

При отсутствии заметного эффекта можно использовать внутримышечное введение галоперидола, как при психомоторном возбуждении, а затем — методы борьбы с терапевтической резистентностью.

При онейроидной кататонии наиболее показаны инъекции аминазина внутримышечно по 50—75 мг (2—3 мл 2,5 % раствора) 2 раза в день. Если больной принимает лекарства, можно испробовать лепонекс по 0,1 2—3 раза в день.

При люцидной кататонии прибегают к другим средствам. При кормлении через зонд или после внутривенного вливания 5 % раствора барбамила (4—6 мл) с кофеином (1—2 мл 10 % раствора) вводят сразу суточную дозу лепонекса (0,2) или мажептила (постепенно повышая дозу от 1 до 10—20 мг). У подростков с 16 лет нередко приходится прибегать к электросудорожной терапии (сеансы через день, 5—7 сеансов).

www.psychiatry.ru

Парадоксы эглонила – атипичного нейролептика биполярного действия

В.В. Калинин, Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ

История любой медицинской дисциплины знает немало примеров, когда специалисты по-новому оценивают значение старых методов лечения и препаратов, что может привести к расширению показаний для их назначения. Подобная «переоценка ценностей» может произойти и спустя много лет после внедрения конкретного препарата, когда, казалось бы, уже досконально изучены все его свойства и устоялась система показаний для его применения.

Препарат «Эглонил» (сульпирид) представляет собой конкретную иллюстрацию подобной закономерности. Несмотря на то что в психиатрии он известен с 1968 г., препарат до сих пор не перестает удивлять клиницистов многообразием проявлений своих эффектов, что позволяет применять его не только в психиатрии, но и в целом ряде смежных с ней областей.

Сульпирид явился первым производным бензамида и в химическом отношении принципиально отличается от большинства других традиционных нейролептиков. Интересно, что сульпирид существует в форме двух стереоизомеров и вещество, применяемое в клинических условиях, фактически является рацемической смесью право- и левовращающих изомеров. Вполне возможно, что это в какой-то мере и объясняет разные и даже полярные эффекты препарата в клинических условиях.

Полагают, что отсутствие влияния препарата на D1-рецепторы по сравнению с D2-рецепторами в какой-то мере может объяснить его плохое проникновение через мембраны вообще и гематоэнцефалический барьер, в частности, поскольку именно влияние на постсинаптические D1- и D5-дофаминергические рецепторы приводит к активации так называемой дофамин-чувствительной аденилатциклазы. Между тем с активностью именно этого фермента и связывают проникновение того или иного вещества через клеточные мембраны.

Из этого следует парадоксальный вывод о том, что сульпирид при приеме внутрь и парентерально вообще не должен достигать рецепторов головного мозга и при подобных, традиционных для медицины путях введения, должен a priori оказывать эффект за счет блокады периферических дофаминовых рецепторов в кровеносных сосудах и гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. Это в свою очередь не позволяет объяснить всего многообразия психотропных и побочных нейроэндокринных эффектов препарата, тем более что он практически не оказывает заметного влияния на другие нейрорецепторные системы.

В этом, на наш взгляд, состоит еще один парадокс препарата, поскольку большинство нейролептических препаратов, как классических, так и атипичных, характеризуются мультирецепторным взаимодействием. Сульпирид, обладая тропизмом исключительно к дофаминергической системе, в клинических условиях демонстрирует действительно широкий, мало с чем-либо сопоставимый диапазон терапевтических эффектов. Существенно, что клинический эффект достигается не только у больных шизофренией, но и у психически здоровых лиц с так называемой психосоматической патологией (язвенная болезнь, синдром раздраженного кишечника, бронхиальная астма, различная алгическая симптоматика).

Собственно нейроэндокринные эффекты эглонила хорошо известны и сводятся к гиперпролактинемии, что связывается со стимулирующим влиянием препарата на гипофиз за счет блокады D2-дофаминергических рецепторов в туберо-инфундибулярной области. С другой стороны, влияния на уровни лютеинизирующего гормона, соматотропина, эстрадиола, прогестерона или тестостерона установлено не было (Wagstaff и соавт.,1994).

Отмеченная особенность в действии препарата позволила некоторым авторам применять его для стимуляции лактации у кормящих матерей в дозах до 150 мг в сутки, что сказалось положительно на увеличении массы тела вскармливаемых детей (Aono и соавт., 1982).

Применение при шизофрении

Переходя к проблеме лечения больных шизофренией эглонилом, следует отметить, что препарат совершенно по-разному ведет себя в зависимости от уровня применяемых доз. Общеизвестно, что большинство классических нейролептиков (трифлуоперазин, галоперидол и др.) в малых дозах оказывает неспецифическое стимулирующее действие.

Эглонил в этом плане выступает как наиболее яркий препарат, поскольку при применении в дозах до 300—400 мг в сутки на первый план выступает выраженный стимулирующий и даже растормаживающий эффект (Colonna, Petit, 1979; Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува, 1988). Это позволяет с успехом назначать его больным шизофренией, у которых в клинической картине на первом месте стоят явления заторможенности, вялости, апатии и аутизма, т.е. при негативной симптоматике или так называемой шизофрении II типа по Crow (1989).

Имеются также неопровержимые доказательства того, что в этом диапазоне доз препарат вызывает несомненный антидепрессивный эффект. Это и явилось одной из причин того, что эглонил ранее называли «переходным», либо тимонейролептиком ( Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува, 1988; С.Н. Мосолов, 1996), а сейчас — атипичным (Wagstaff и соавт., 1994; С.Н.Мосолов, 2000; Е.Г.Костюкова, 2001).

В целом с подобной оценкой места сульпирида по отношению к другим нейролептикам согласиться можно, тем более что критерии атипичности нейролептиков до сих пор преимущественно основаны на клинических закономерностях, к которым относят наряду с эффективностью против негативной симптоматики и отсутствие неврологических побочных эффектов. В отношении же эглонила удивляет другое, а именно то, что атипичный нейролептик зарекомендовал себя скорее как противотревожный препарат, антидепрессант и универсальное средство, эффективное для лечения ряда психосоматических расстройств.

В диапазоне средних и высоких доз препарат выступает скорее уже как типичный нейролептик, поскольку на первый план выступает отчетливый антипсихотический эффект.

Так, установлено, что в диапазоне доз от 400 до 1000 мг/сут при лечении больных шизофренией с острой психотической симптоматикой препарат снижает выраженность таких симптомов, как враждебность, агрессивность, беспокойство, ажитация и социальный аутизм. По мере дальнейшего повышения уровня доз до 1600 мг/сут препарат начинает устранять галлюцинаторную и бредовую симптоматику (Mielke и соавт., 1977).

Сравнение в условиях двойного слепого опыта низких и высоких доз препарата, проведенное Petit и соавт. (1987), показало, что в дозах до 150 мг/сут, а не 1200 мг/сут эффект препарата затрагивает влияние на признаки аффективного уплощения и эмоционального аутизма.

Таким образом, препарат в зависимости от суточного уровня доз приводит к диаметрально противоположным эффектам, что многие авторы связывают с фактом воздействия сульпирида в низких дозах на пресинаптические рецепторы и в высоких дозах на постсинаптические рецепторы. В данном контексте полагают, что воздействие на пресинаптические рецепторы будет приводить к усилению выделения дофамина в синаптическое пространство, что и обусловливает так называемый антинегативный эффект эглонила. С другой стороны, при высоких дозах правомерно ожидать блокады постсинаптических рецепторов, что является необходимым условием для устранения продуктивной симптоматики.

Сравнительные исследования эглонила с другими нейролептиками подтверждают его антипсихотическую эффективность.

Так, при сравнении с хлорпромазином диапазон доз эглонила составлял 300–1200 мг, а хлорпромазина — 150–600 мг в сутки (Toru и соавт., 1972). При этом установлен тренд к преобладанию эффективности сульпирида над хлорпромазином, когда в расчет принималось «умеренное» и «выраженное» улучшение. Доля улучшений соответственно составила 50 и 30%. Интересно, что среди больных с преобладающей продуктивной симптоматикой различия между препаратами становились более выраженными (65% против 31%), чем среди больных с преобладанием негативной симптоматики (38% против 29%). Последнее позволяет предположить, что хлорпромазин применялся в сравнительно невысоких дозах, если даже он мог приводить к улучшению состояния больных с превалирующей негативной симптоматикой, либо тяжесть негативной симптоматики в этом исследовании не была выраженной.

Сопоставление сульпирида с другими классическими нейролептиками, такими как перфеназин (этаперазин), трифлуоперазин (трифтазин) и галоперидол, показывает примерно равную эффективность эглонила и сравниваемых препаратов. Суточные дозы для препаратов в большинстве исследований составляли 4–48 мг для этаперазина, 15–45 мг для трифтазина и 3—40 мг для галоперидола. Существенно, что ни один из контрольных препаратов не превосходил эглонил по общей эффективности. Это касается как больных с выраженной продуктивной симптоматикой, так и больных-хроников с преобладающей негативной симптоматикой. Тем не менее в некоторых из работ подчеркивается, что под действием сульпирида отмечено более быстрое наступление эффекта, чем под влиянием перфеназина (Asada и соавт.,1976). По влиянию на такие симптомы, как депрессия, соматическое участие и психомоторная заторможенность, сульпирид превосходил перфеназин, что подтверждает выраженный стимулирующий компонент в спектре психотропного действия (Svestka и соавт.,1989) либо даже говорит о противотревожном и антидепрессивном эффекте препарата.

По противотревожному и антидепрессивному эффекту среди нейролептиков эглонил вообще занимает одно из первых мест. Уже подчеркивалось, что этот эффект бывает наиболее выраженным при применении препарата в низких дозах. Этот факт не вызывает сомнений, но они возникают при попытке разумного объяснения подобных эффектов эглонила, тем более что хорошо известно, что препарат сам по себе не оказывает влияния ни на серотонинергические, ни на норадренергические нейромедиаторные системы, с поломкой которых связывают возникновение депрессивной симптоматики. Возможно, что собственно тимолептический эффект препарата является как бы вторичным и возникает за счет первичного психостимулирующего эффекта препарата, применяемого в низких дозах. В пользу этого говорят данные о том, что под действием эглонила при депрессии в первую очередь снижаются двигательные и поведенческие проявления депрессии и меньше на него реагирует собственно гипотимный аффект (Aylward и соавт., 1981; Lestynek, 1983). В последнем из этих исследований препарат оказался эффективным у 82% больных. Следует иметь в виду, что корреляции между концентрацией препарата в плазме и его антидепрессивным эффектом у больных с депрессией установлено не было (Salminen и соавт.,1980; Shima, 1986), но она была установлена между плазменной концентрацией и антидепрессивным эффектом препарата у больных шизофренией (Alfredsson и соавт.,1984). При этом у больных с концентрацией препарата ниже 0,5 мг/л наблюдалось отчетливое снижение выраженности оценки депрессивной симптоматики по шкале Montgomery-Asberg через 4 нед лечения препаратом. Напротив, у больных с концентрацией, превышающей 0,5 мг/л, тимолептического эффекта не наблюдалось. Из этого следует, что собственно тимолептический эффект эглонила характерен не для всех без исключения больных, а именно для больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Возможно, что именно у этой категории больных депрессивный аффект возникает не в связи с поломкой в серотонинергической или норадренергической системах, а связан исключительно с недостаточностью в дофаминергической системе.

В то же время следует подчеркнуть, что применение эглонила у больных с затяжными депрессиями в рамках так называемой дистимии (Maier, Benkert, 1994) позволяет добиться терапевтического эффекта, что имеет немаловажное практическое значение с учетом высокой распространенности подобной патологии. В этом исследовании препарат оказывал положительный терапевтический эффект в суточной дозе 150 мг у больных, симптоматика которых характеризовалась сочетанием депрессии и тревоги. Из этого вытекает, что круг показаний для сульпирида не может ограничиться депрессиями у больных шизофренией, а включает депрессивные состояния и при других диагностических категориях. Во всяком случае эффективность препарата при лечении так называемых маскированных депрессий, депрессивных неврозах, депрессивном психозе, тревожно-депрессивных состояниях и реактивных депрессиях не вызывает сомнений (Wagstaff и соавт., 1994). При этом эффективность эглонила не уступала эффективности амитриптилина, что вызывает недоумение с учетом разных механизмов действия у названных препаратов. Вместе с тем следует иметь в виду, что в некоторых из исследований эффективность активных препаратов не отличалась значимо от эффективности плацебо (Mindham и соавт.,1991; Takayuki и соавт.,1990), что в какой-то мере помогает объяснить полученные данные, поскольку плацебо-эффект является атрибутом действия любого активного фармакологического соединения. Установлено, что при лечении классического большого депрессивного эпизода эффективность эглонила в суточной дозе 200–400 мг все же уступает эффективности амитриптилина в дозе 50–150 мг в сутки (Standish-Barry и соавт.,1983).

Сравнение эффективности сульпирида с другим антидепрессантом трициклического строения — имипрамином, проведенное в исследовании Yura и Kato (1976), показало, что эффективность обоих препаратов находится примерно на равном уровне.

Очевидно, что широта применения эглонила в психиатрии и смежных с нею областях определяется тем, что препарат преимущественно воздействует на широкий круг атипичной симптоматики, включающей переходные картины между тревогой, депрессией и соматоформными расстройствами, т.е. при явлениях так называемой коморбидности. Это в какой-то мере и объясняет его эффективность при депрессивных состояниях у больных шизофренией. Иначе говоря, универсальность действия препарата, широта его терапевтической эффективности при ряде психопатологических синдромов объясняется главным образом тем, что его действие адресуется преимущественно атипичной и переходной симптоматике при ряде диагностических категорий в психиатрии.

Данный тезис находит подтверждение при анализе действия препарата при лечении больных с так называемыми соматоформными расстройствами, маскированными депрессиями и чистыми психосоматическими расстройствами.

Применение эглонила при лечении маскированных депрессий

Под маскированными депрессиями после работ Kielholz (1973) понимают депрессивные картины, в которых на первый план выступают соматические проявления, особенно болевая симптоматика, тогда как собственно проявления депрессии занимают небольшой удельный вес и трудны для выявления. Болевая симптоматика имеет неопределенный и диффузный характер и, как правило, не связана с каким-то определенным органом (Butler, 1988). Существенно, что маскированные депрессии часто сопровождаются тревожным аффектом. Полагают, что подобные расстройства могут встречаться у 10—30% больных с диагнозом депрессивного эпизода (Lipowski, 1990).

В исследовании Muzio и соавт. (1975) сульпирид применялся в суточной дозе 50 — 400 мг при терапии маскированных депрессий. В качестве сравнения использовался диазепам в суточной дозе 3 — 40 мг. Эглонил оказался более эффективным, чем диазепам, по влиянию на симптоматику депрессии и соматизации, тогда как диазепам был более эффективным по устранению тревоги.

Аналогично этому, в исследовании Guelfi и соавт. (1981) проводилось сравнение сульпирида (150 мг в сутки) и тианептина (37,5 мг в сутки) при лечении 40 больных с депрессиями на протяжении 4 нед. Различий между препаратами по влиянию на симптоматику депрессии и тревоги установлено не было, но они наблюдались в отношении влияния на симптоматику соматизации, и здесь превосходством обладал сульпирид.

Наконец, еще в одном сравнительном исследовании сульпирида и обратимого ингибитора МАО — толоксатона (Poinso и соавт.,1988) также были продемонстрированы преимущества эглонила по влиянию на симптоматику соматизации на протяжении 4 нед применения.

Применение при лечении психосоматической патологии и соматоформных расстройств

Психосоматические расстройства (язвенная болезнь, бронхиальная астма, мигрень, синдром раздраженной толстой кишки, дерматозы и др.), несмотря на все различие в своих клинических проявлениях, имеют определенное сходство между собой в виде особого типа личности — так называемой алекситимической структуры. Алекситимическая предиспозиция является как бы тем общим знаменателем, который объединяет не только психосоматические расстройства, но и примыкающие к ним соматоформные расстройства и даже маскированные депрессии.

Эглонил (сульпирид) оказался как бы универсальным препаратом, оказывающим эффект в отношении большинства психосоматических расстройств.

Так, в исследовании Nishida и соавт.(1974) была предпринята попытка применения сульпирида при лечении психосоматических расстройств вообще, без указаний на конкретную нозологическую принадлежность. Авторы сравнивали эффективность сульпирида в суточной дозе до 150—300 мг и оксазолама 30–60 мг в сутки у больных с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, дыхательными и вегетативными расстройствами. Результаты показали, что тревога, раздражительность, вялость и суточные колебания в интенсивности симптоматики в большей мере реагировали на терапию сульпиридом, чем оксазоламом.

В исследовании Assael (1975) сульпирид применялся при психосоматических расстройствах широкого диапазона, включающих желудочно-кишечные расстройства, мигрень, головокружения, тревожные состояния, связанные с менопаузой или реактивной депрессией. Сульпирид применялся в виде монотерапии в суточной дозе до 200—300 мг на протяжении до 45 дней. Прекрасные результаты терапии были установлены у 30% больных, хорошие — у 46%, незначительное улучшение — у 16% и отсутствие эффекта — у 8%. Таким образом, хорошие и отличные результаты терапии в сумме составляли 76%.

В работе Plevova и соавт.(1990) подчеркивается, что сульпирид приводит к значительному общему улучшению состояния больных, у которых наблюдается одновременное наличие соматических проявлений (гипертензия, боль в спине) и психических расстройств. Авторы приходят к выводу о целесообразности лечения препаратом больных с психоэмоциональными нарушениями.

Имеется также большое число наблюдений эффективности эглонила (сульпирида) при лечении конкретных психосоматических расстройств.

Мигрень и головная боль напряжения являются показанием к назначению эглонила, как было установлено во многих исследованиях (De Maio и соавт.,1979). Доза препарата при этом составляет порядка 150 мг в сутки. При этом значимо снижаются частота мигренозных приступов, их продолжительность, частота продромальных явлений, вегетативных нарушений и уменьшается суточная доза анальгетиков.

Бронхиальная астма также является показанием для назначения сульпирида, который в этих случаях применяют в суточной дозе до 200—300 мг (Porot, Coudert, 1971). При этом снижается частота и тяжесть протекания приступов удушья, а также выраженность депрессивных реакций, сопровождающих приступы. Это в некоторых случаях позволяет снизить дозу или прекратить вообще прием глюкокортикоидов. Полагают, что эффект эглонила при бронхиальной астме связан с тем, что препарат улучшает функции общения и экспрессии у данной категории больных, т.е. вмешивается в алекситимическое звено патогенеза, что способствует разрыву системы порочного круга при этом заболевании.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и синдром раздраженного кишечника являются едва ли не основными показаниями для эглонила в соматической медицине. Эффект препарата при язвенной болезни основан не только на центральном, но и на периферическом компоненте его механизма действия. При этом улучшается кровоснабжение в желудочно-кишечной области и секреция слизистой жидкости стенками желудка. Основным же, видимо, остается центральный компонент в действии препарата, который позволяет устранить действие внешних стрессовых факторов на больного (Lemoine, 1996).

Другим показанием к назначению сульпирида является синдром раздраженной толстой кишки (Frexinos и соавт., 1996; С.В. Иванов, 2000). При этом в значительной степени снижается интенсивность болей и общего недомогания.

Показана также эффективность препарата при лечении головокружений, дерматозов и урогенитальных расстройств. Не останавливаясь подробно на этих патологических состояниях, отметим, что препарат вообще можно рассматривать как универсальное средство при лечении разнообразной психосоматической патологии.

В связи с этим в очередной раз возникает вопрос о механизме действия препарата. Понятно, что дать исчерпывающий ответ на него не представляется возможным. Можно лишь предполагать, что препарат оказывает свой универсальный антипсихосоматический эффект за счет воздействия на общее патогенетическое звено, лежащее в основе большинства психосоматических расстройств.

Таким звеном, как указывалось выше, является особая личностная предиспозиция в виде алекситимии. Под нею понимают неспособность правильно понимать и оценивать различные виды эмоций и обедненную способность к фантазированию, что сочетается с разнообразными «телесными» сенсациями и особым типом конкретного мышления, направленного на непосредственное окружение больного. Вполне вероятно, что сульпирид в какой-то мере снижает проявления алекситимии, механизм чего до конца не понятен. Очевидно, что влияние препарата на тревожную симптоматику и разнообразные соматоформные проявления также может быть объяснено воздействием эглонила на первичное алекситимическое звено.

Одна из концепций алекситимии связывает ее возникновение с нарушением межполушарного взаимодействия. При этом, как полагают, существует определенный блок на уровне мозолистого тела, за счет чего импульсы из правого полушария не могут в полном объеме пройти в левое полушарие и поэтому остаются нераспознанными. Можно предположить, что под действием эглонила происходит нормализация межполушарного взаимодействия, что и способствует устранению соматоформной, тревожной и вообще психосоматической симптоматики. Понятно, что это нуждается в подтверждении в специальных исследованиях.

Таким образом, эглонил демонстрирует свои возможности широкого применения при ряде психопатологических и психосоматических расстройств, что обусловлено тропизмом препарата к симптоматике широкого диапазона, включающего коморбидные и переходные состояния между собственно аффективным и соматоформным кругом расстройств. Это придает препарату особый статус среди других психотропных соединений.

Источник: Психиатрия и психофармакотерапия Том 3 / №6 / 2001

www.paininfo.ru

Для цитирования: Вельтищев Д.Ю. Многоликий Эглонил // РМЖ. 2001. №25. С. 1197

НИИ психиатрии МЗ РФ, Москва

В отличие от типичных нейролептиков – антагонистов дофаминовых рецепторов (бутирофеноновых и фенотиазиновых производных), Эглонил является производным бензамида с селективной блокадой дофаминовых рецепторов (Rich TD, 1984). Ранее считалось, что Эглонил воздействует лишь на D2–рецепторы (Memo M, Battaini F, Spano PF et al, 1981, O’Connor SE, Brown RA, 1982), однако последние экспериментальные данные указывают также на блокаду D3 и D4–дофаминовых рецепторов.(Caley CF, Weber SS, 1995). Именно воздействие на D2 и сходные с ними D4–рецепторы признается в настоящее время основой антипсихотического эффекта нейролептиков (Wilson JM, Sanyal S et al., 1998, Emilien G, Maloteaux JM, Geurts M et al., 1999). Кроме того, Эглонил оказывает некоторое влияние на глутаматовые рецепторы, что сказывается на его фармакологических свойствах (Herrera–Marschitz M, Stahle L, Tossman U et al., 1984). Эглонил не влияет на адренергические, холинергические, гистаминергические и серотонинергические рецепторы, т.е. не вызывает соответствующих побочных действий. У Эглонила не выявлено активных метаболитов, а его выведение осуществляется преимущественно через почки. Отсутствие метаболизма в печени гарантирует отсутствие отрицательного влияния препарата на печень. В связи с преимущественным выделением с мочой Эглонил может накапливаться у больных с выраженной почечной недостаточностью (Barrett RJ, Ginos JZ, Lokhandwala MF,1982, Caley CF, Weber SS, 1995, Mauri MC, Bravin S, Bitetto A et al., 1996), что может вызывать побочные эффекты у этих пациентов.

Несмотря на многолетнее использование Эглонила в клинической практике, длительных плацебо–контролируемых исследований эффективности препарата в лечении больных с психическими расстройствами немного. Приведенные в одном из последних обзоров результаты 18–ти исследований (Soares BG, Fenton M, Chue P, 2000) указывают на его преимущественный эффект на негативные симптомы шизофрении – апатию, безволие, заторможенность, аутизм. При этом многие исследователи подчеркивают выраженный антипсихотический эффект Эглонила, назначаемого в высоких дозах (800–2800 мг/сут), направленный на продуктивную симптоматику (прежде всего бред и галлюцинации), не уступающий самым активным нейролептикам. При этом, однако, при затяжных и выраженных психотических состояниях отмечается некоторое преимущество лечения галоперидолом (в дозе 6–18 мг/сут) (Munk– Andersen E, Behnke K, Heltberg J et al., 1984). Установлено также, что эффективность лечения психоза возрастает при комбинации клозапина, блокирующего преимущественно дофаминовые D4–рецепторы и Эглонила, блокирующего D2–рецепторы (Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D et al., 1997), а в наиболее резистентных к терапии случаях рекомендуется комбинация Эглонила с оланзапином – другим атипичным нейролептиком, действующим на серотониновые 5HT2–рецепторы (Raskin S, Durst R, Katz G и др., 2000).

По сравнению с типичными нейролептиками, в частности, с галоперидолом и хлорпромазином, Эглонил обладает значительным преимуществом в связи с меньшей частотой и выраженностью нежелательных и побочных эффектов лечения, включая экстрапирамидные, антихолинергические и вегетативные (Harnryd C, Bjerkenstedt L, Bjork K, et al., 1984, Mauri MC, Bravin S, Bitetto A,1996). Однако при длительном лечении, особенно пациентов пожилого возраста, эти эффекты все–таки возможны. (Caley CF, Weber SS, 1995). В отличие от большинства нейролептиков Эглонил не вызывает выраженного седативного эффекта и заторможенности, что обеспечивает возможность психотерапевтического контакта с больным (Jenner P, Marsden CD, 1982). Важным преимуществом препарата является отсутствие гепатотоксичности. Исследования Эглонила, проведенные у здоровых испытуемых, не выявили субъективных и психофизиологических изменений после однократного приема различных доз препарата. При исследовании времени реакции, изменения частоты сердечных сокращений и кожной проводимости в ответ на различные стимулы после введения 100 мг Эглонила, не отмечалось каких–либо различий по сравнению с плацебо, что говорит об отсутствии значимого влияния малых доз Эглонила на психические и вегетативные реакции (Barfai A, Wiesel FA, 1986). При введении 300 мг Эглонила также не отмечалось никаких субъективных изменений, в частности, отсутствовал седативный эффект, однако при этом выявлено некоторое снижение времени реакций (Meier–Lindenberg A, Ram-msayer T, Ulferts J и др.1997).

В отличие от большинства других нейролептиков, при лечении Эглонилом отмечается повышение уровня пролактина в плазме крови – гиперпролактинемия (Rao VA, Bailey J, Bishop M et al., 1981, O’Connor SE, Brown RA, 1982).

Влияние Эглонила на продукцию пролактина исследовалось в разных терапевтических дозах. При этом было отмечено, что даже в минимальных дозах Эглонил существенно усиливает продукцию пролактина у здоровых испытуемых (McMurdo ME, Hovie PW, Lewis M et al., 1987). У мужчин выраженная гиперпролактинемия может вызывать гинекомастию, а также преходящую импотенцию и нарушение эякуляции (Buvat J, Racadot A, Buvat–Herbaut M, 1997), однако эти возможные последствия гиперпролактинемии, за исключением гинекомастии, не отмечаются в качестве побочных ни в одном из многочисленных клинических исследований Эглонила. В ряде исследований, проведенных в небольших группах женщин в послеродовом периоде, использование Эглонила предлагается для лечения недостаточности лактации. В качестве результата лечения указывается на значительно больший прирост в весе детей, матери которых получали Эглонил в малых дозах (150 мг/сут). При этом по сравнению с контрольной группой у женщин большее время сохранялась возможность грудного кормления (Ylikorkala O, Kauppila A, Kivinen S et al., 1982). Этот эффект был особенно значим у женщин, рожавших впервые (Aono T, Aki T, Koike K et al., 1982), а также при сравнении с эффектом окситоцина (Ylikorkala O, Kauppila A, Kivinen S et al, 1984). При этом не выявлялось каких–либо побочных эффектов как у матерей, так и у детей.

В последние годы наряду с широким изучением вовлеченности норадреналиновых и серотониновых рецепторов в патогенез расстройств депрессивного спектра, возрастает интерес к изучению роли дофаминовой системы. Так, в одном из исследований чувствительности дофаминовых рецепторов была выявлена значительно более выраженная реакция пролактина на введение Эглонила при депрессии, при сравнении с контрольной группой здоровых (Verbeeck WJ, Berk M, Paiker J et al., 2001). По мнению авторов, этот факт свидетельствует о вовлеченности дофаминовой системы в патогенез депрессии и предполагает, что эта система может становиться терапевтической мишенью при депрессивных расстройствах.

Следует отметить, что практически все исследования эффективности Эглонила подчеркивают существенные различия клинического действия малых и высоких суточных доз препарата. Различия терапевтических мишеней малых и высоких доз Эглонила объясняются в настоящее время их разным фармакологическим действием. Малые дозы, действуя на пресинаптические дофаминовые рецепторы и повышая дофаминовую нейротрансмиссию, помимо психомоторной стимуляции (Jenner P, Marsden CD, 1982), оказывают антидепрессивный (Vacceri A, Dall’Olio R, 1984, Benkert O, Holsboer F, 1984, Maier W, Benkert O 1994, Lestynek JL, 1983,Ruter E, Degner D, Munzel U, 1999), противотревожный (Meyers C, Vranckx C, Elgen K, 1985,Altamura AC, Mauri MC, Regazzetti G, 1990, Cavazzutti E, Bertlini A, Vergoni AV et al., 1999) и противоболевой (Ferreri M, Florent C, Gerard D, 1998 ) эффекты.

Эглонил в средних и высоких дозах, помимо антагонизма к пресинаптическим дофаминовым рецепторам, проявляет также антагонизм к постсинаптическим рецепторам, что сказывается в антипсихотическом эффекте препарата, свойственном всем нейролептикам – антагонистам дофамина. Однако двойное пре– и постсинаптическое действие средних и высоких доз Эглонила объясняет меньшую, сравнительно с некоторыми другими типичными нейролептиками, выраженность седации и моторного торможения (Jenner P, Marsden CD, 1982, Mauri MC, Bravin S, Bitetto A et al., 1996, Drago F, Arezzi A, Virzi A, 2000). В таблице приведены результаты некоторых клинических и экспериментальных исследований эффективности малых и высоких доз Эглонила.

Учитывая сходный с другими нейролептиками антипсихотический эффект средних и высоких доз Эглонила, наибольший интерес с нашей точки зрения представляет действие препарата в малых дозах. Известно, что Эглонил в малых терапевтических дозах активно используется в настоящее время при лечении широкого круга расстройств депрессивного спектра, соматоформных расстройств, а также некоторых функциональных соматических заболеваний не только в специализированной психиатрической, но и в общей медицинской практике.

Клинические исследования Эглонила при депрессивных расстройствах выявили его высокую эффективность при некоторых депрессивных расстройствах. Однако большинство авторов подчеркивало индивидуальную и мало прогнозируемую реакцию на лечение. Антидепрессивное действие Эглонила во многом связывалось с его психостимулирующим эффектом, проявляющимся прежде всего в уменьшении поведенческих и двигательных симптомов депрессии (Jenner P, Marsden CD, 1982) и в усилении влечений (Benkert O, Holsboer F, 1984), однако при этом даже в начале лечения не происходило усиления сопутствующих симптомов тревоги. Среди отрицательных свойств препарата авторы отмечали отсутствие профилактического эффекта при проведении поддерживающей терапии. В исследовании Lestynek JL (1983) также отмечалось, что в дозе 150 мг/сут Эглонил прежде всего уменьшает психомоторную заторможенность, что выявлялось на 5–й день лечения, а к 10–му дню прослеживался отчетливый антидепрессивный эффект у большинства (82%) обследованных пациентов

Высокая эффективность Эглонила выявлена также при хронической депрессии и дистимии, с положительным действием как на собственно симптомы депрессии, так и тревоги (Maier W, Benkert O, 1994). Это представляется одним из наиболее важных практических наблюдений, поскольку подтверждается эффективность Эглонила при затяжных тревожных депрессиях, наиболее распространенных сегодня в общей медицинской практике (WHO, 2000). При этом, однако, авторы отметили, что положительный эффект Эглонила был достаточно индивидуальным и рекомендовали проведение рандомизированных плацебо–контролированных исследований для выявления клинических предикторов эффективности препарата при хронических депрессиях.

В большом мультицентровом исследовании антидепрессивного действия Эглонила у 177 амбулаторных больных, проведенном в Германии (Ruther E, Degner D, Munzel U и др.,1999), выявлено значимое преимущество Эглонила в дозе 150–300 мг/сут при сравнении с плацебо в лечении депрессий легкой и умеренной выраженности. Результаты исследования показали, что нежелательные эффекты встречались со сходной частотой в обеих группах, однако отмечена их большая выраженность в группе больных, получавших плацебо. Лишь у 50% больных депрессией отмечалось повышение уровня пролактина выше нормальных значений. Это исследование, помимо наиболее важного результата – подтверждения наличия антидепрессивного эффекта, отметило безопасность назначения Эглонила в амбулаторной практике.

Исследования эффективности Эглонила при соматоформных расстройствах, часто встречающихся не столько в психиатрической, сколько в общей медицинской практике, и нередко трудно поддающихся лечению, выявили положительный эффект препарата, связанный с его многосторонним действием.

В сравнительном исследовании эффективности Эглонила и флупентиксола при разнообразных соматоформных расстройствах, включая психогенные головные боли, боли в области сердца, функциональные расстройства толстого кишечника (Meyers C, Vranckx C, Elgen K, 1985), выявлен положительный эффект в течение 4–х недель лечения 55 пациентов. При этом не было выявлено значимых различий в эффективности и наличии побочных эффектов у обоих препаратов. При лечении соматоформных расстройств Эглонилом отмечалось быстрое улучшение состояния больных, начиная уже с первой недели лечения c редукцией тревоги, ипохондрических фиксаций и сомато–вегетативных нарушений без выраженных побочных эффектов (Altamura AC, Mauri MC, Regazzetti G, 2000).

В крупном мультицентровом исследовании эффективности Эглонила при болевом синдроме (боли в животе психологической природы у 669 больных), проведенном во Франции (Ferreri M, Florent C, Gerard D, 2000), выявлено несколько положительных эффектов препарата. В течение 6–ти недель лечения Эглонилом в дозе 150 мг/сут у 91% пациентов значительно снизилась интенсивность болей, а у 89% – частота болевого синдрома. Кроме того, наряду с уменьшением выраженности тревоги, уменьшались и сопутствующие функциональные желудочно–кишечные симптомы – нормализовалась двигательная функция толстого кишечника, редуцировалась тошнота и рвота, улучшился аппетит.

Как показывает анализ современных клинических исследований эффективности Эглонила при депрессивных и соматоформных расстройствах, несмотря на выявление некоторых эффектов препарата, выделение специфики его действия требует дальнейшей разработки. В этой связи рассмотрение результатов некоторых экспериментальных нейропсихологических исследований дофаминовой системы может быть использовано для клинических сопоставлений. В последние годы было показано, что дофамин вовлечен в формирование связей между внешними стимулами и последующим вознаграждением или фрустрацией. Активация дофаминовой системы способствует обучению распознавания естественных стимулов и выделению побудительных мотивов, вызывающих желания (Schultz W., 1997, Spanagel R., Weiss F., 1999). При этом, однако, эта система не затрагивает гедонизма – получения удовольствий и таким образом не связана с патогенезом ангедонии – одного из центральных признаков типичной депрессии (Berridge KC, Robinson TE, 1998). На основании этих результатов можно предположить, что нарушение дофаминового обмена приводит к снижению побуждений, то есть к развитию атипичных симптомов апатического диапазона. Поэтому, по–видимому, наиболее выраженный антидепрессивный эффект Эглонил в малых терапевтических дозах проявляет при апатических и тревожно–апатических депрессиях, при которых снижение мотиваций и побуждений, сопровождающееся соматоформной ипохондрической и конверсионной симптоматикой, является основой расстройства.

В экспериментальных психофизиологических исследованиях депрессии были получены косвенные подтверждения этим наблюдениям. Оказалось, что антидепрессивный эффект Эглонила в малых дозах проявляется прежде всего на поведенческом уровне в виде повышения активности. При этом зглонил не оказывает влияния на поведение в других экспериментальных моделях депрессии (Vaccheri A, Dall’Ollo R, Gaggi R и др., 1984, Vergoni AV, Forgione A, Bertolini A, 1995, Drago F, Arezzi A, Virzi A, 2000).

Другим косвенным подтверждением является исследование влияния Эглонила (100 мг), бромокриптина и плацебо на ЭЭГ (Fm–тета активность) и выраженность тревоги, проведенное у 24 здоровых студентов (Mizuki Y. Suetsugi M, Ushijima I и др.,1997). Это исследование позволило авторам высказать предположение о зависимости чувствительности пресинаптических дофаминовых D2–рецепторов (терапевтической «мишени» малых, антидепрессивных доз Эглонила) от личностной тревожности. Эта чувствительность оказалась значительно выше у тревожных личностей, а противотревожный эффект препарата был связан с понижением активности рецепторов. При низкой личностной тревожности, что характерно, в частности, для пациентов с апатической депрессией, отмечалось снижение чувствительности D2–рецепторов, а противотревожное действие малых доз Эглонила было связано с ее повышением. Эти результаты не имеют подтверждения в других, в частности, в клинических исследованиях, однако стимулируют дальнейшие поиски индивидуальных факторов прогноза эффективности лечения разнородных по своему патогенезу депрессивных и тревожных расстройств.

Положительный эффект Эглонила при соматоформных расстройствах, особенно при локализации симптомов в области желудочно–кишечного тракта, объясняется блокадой не только центральных дофаминовых рецепторов, что приводит к уменьшению симптомов тревоги и депрессивной симптоматики, но и периферических рецепторов, что сказывается в нормализации моторной активности желудка, кишечника и желчного пузыря (Barrett RJ, Ginos JZ, Lokhandwala MF, 1982, Guslandi M,1990). Показано также, что Эглонил, как и другие противодофаминовые препараты, значимо снижает секреторную функцию желудка, но не влияет на базальную или стимулированную желудочную кислотность. Этот эффект с различным успехом используется в терапии язвы желудка (Caldara R, Masci E, Cambielli M и др.,1983, 2000).

Как показали результаты ряда исследований, периферический эффект Эглонила на дофаминовые рецепторы может широко использоваться при органической и функциональной диспепсии, гастродуодените, гепатите, а также для профилактики тошноты и рвоты при проведении химиотерапии и в предоперационном периоде (Guslandi M,1990, Cohen N, Alon I, Almoznino–Sarfian D и др.,1999).

Исследование эффективности левосульпирида (одного из изомеров Эглонила (сульпирида), обладающего большей периферической активностью) при функциональной диспепсии, было проведено итальянскими гастроэнтерологами (Corazza GR, Biagi F, Albano O и др, 2000). В течение 4–х недель лечения большой группы больных отмечалась нормализация подвижности желудочно–кишечного тракта, уменьшение тошноты и рвоты, вздутия кишечника, регургитации, эпигастральных болей. Достаточно редко встречались нежелательные эффекты терапии в виде галактореи и нарушений менструального цикла.

Следует особо отметить исследование эффективности левосульпирида при диабетическом парезе желудка (Mansi C, Savarino V, Vigneri S и др.,1995) и желчного пузыря (Mansi C, Savarino V, Vigneri и др.1995). Известно, что при хронической гипергликемии существенно страдает подвижность желудка и желчного пузыря. На основании положительных результатов исследования авторы отмечают, что при нормализации подвижности желудка и желчного пузыря в процессе лечения левосульпиридом достигается лучший контроль концентрации сахара крови. Сходные результаты, подтверждающие усиление моторной активности желчного пузыря, были получены при назначении Эглонила при язве двенадцатиперстной кишки (Szabelska K, Chojnacki J, Grzegorczyk и др., 1999).

Таким образом, разнообразные клинические эффекты Эглонила (сульпирида) объясняются следующими причинами:

1. Селективной блокадой дофаминовых (D2 D3 и D4) рецепторов, что определяет его специфические свойства атипичного нейролептика с минимальными побочными и нежелательными действиями.

2. Различным действием малых (50–300 мг/сут) и более высоких (300–3200 мг/сут) доз Эглонила на пресинаптические и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Это различие объясняет проявление атипичного антидепрессивного, противотревожного или анксиолитического (малые дозы) и атипичного нейролептического (высокие дозы) эффекта Эглонила.

3. Как центральной, так и периферической блокадой дофаминовых рецепторов. Наличие периферического действия препарата на дофаминовые рецепторы объясняет его эффективность при некоторых соматоформных, а также функциональных соматических заболеваниях желудочно–кишечного тракта.

1. O’Connor SE, Brown RA. The pharmacology of sulpiride – a dopamine receptor antagonist. Gen. Pharmacol., 1982, 13, 185–193

2. Rich TD. Sulpiride: assessment of a pharmacologically and chemically distinct neuroleptic. Med. Hypotheses, 1984, 5, 14, 69–81

3. Memo M, Battaini F, Spano PF et al. Sulpiride and the role of dopaminergic receptor blockade in the antipsychotic activity of neuroleptics. Acta Psychiatr. Scand.,1981, 4, 63, 314–324

4. Caley CF, Weber SS. Sulpiride: an antipsychotic with selective dopaminergic antagonist properties. Ann Pharmacother.,1995, 2, 29, 152–160

5. Wilson JM, Sanyal S, Van Tol H. Dopamine D2 and D4 receptor ligands: relation to antipsychotic action. Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 3, 273–286

6. Emilien G, Maloteaux JM, Geurts M et al. Dopamine receptors – physiological understanding to therapeutic intervention. Pharmacol and Therapeutics, 1999, 84, 2, 133–156

7. Herrera–Marschitz M, Stahle L, Tossman U et al. Behavioural and biochemical studies with the benzamide sulpiride in rats. Acta Psychiatr. Scand. Suppl, 1984, 311, 147–162

8. Barrett RJ, Ginos JZ, Lokhandwala MF, Evaluation of peripheral dopamine receptor and alpha–adrenoceptor blocking activity of sulpiride. Eur. J. Pharmacol.,1982, 4, 79, 273–281

9. Mauri MC, Bravin S, Bitetto A et al. A risk–benefit assessment of sulpiride in the treatment of schizophrenia. Drug Saf., 1996, 5, 14, 288–298

10. Soares BG, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia. Cohrane Database Syst.Rev., 2000, Issue 2

11. Munk–Andersen E, Behnke K, Heltberg J et al. Sulpiride versus haloperidol, a clinical trial in achizophrenia. A preliminary report. Acta Psychiatr. Scand. Suppl., 1984, 311, 31–41

12. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D et al. Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double–blind, placebo–controlled study. Br.J.Psychiatry,1997,12, 171, 569–573

13. Raskin S, Durst R, Katz G et al. Olanzapine and sulpiride: a preliminary study of combination/augmentation in patients with treatment–resistant achizophrenia. J.Clin.Psychopharmacol.,2000, 20, 500–503

14. Harnryd C, Bjerkenstedt L, Bjork K, et al. Clinical evaluation of sulpiride in schizophrenic patients – a double–blind comparison with chlorpromazine. Acta Psychiiatr. Scand. Suppl.,1984, 311, 7–30

15. Jenner P, Marsden CD. The mode of action of sulpiride as an atypical antidepressant agent. Adv. Biochem. Psychopharmacol.,1982, 32, 85–103

16. Barfai A, Wiesel FA. Effect of sulpiride on vigilance in healthy subjects. Int.J.Psychophysiol., 1986, 4, 1–5

17. Meier–Lindenberg A, Rammsayer T, Ulferts J et al. The effect of sulpiride on psychomotor performance and subjective tolerance. Eur. Neuropsychopharmacol.,1997, 7, 219–223

18. Rao VA, Bailey J, Bishop M et al., A clinical and pharmacodynamic evaluation of sulpiride. Psychopharmacology,1981, 73, 77–80

19. McMurdo ME, Hovie PW, Lewis M et al. Prolactin response to low dose sulpiride. Br.J. Clin. Pharmacol. , 1987, 8, 24, 133–137

20. Buvat J, Racadot A, Buvat–Herbaut M. Basal prolactinaemia and responses to TRH and to sulpiride in different categories of male sexual dysfunctions. Acta Psychiatr. Belg.,1997, 80, 487–493

21. Ylikorkala O, Kauppila A, Kivinen S et al. Sulpiride improves inadequate lactation. Br. Med. J., 1982, 7, 285, 249–251

22. Aono T, Aki T, Koike K et al. Effect of sulpiride on poor puerperal lactation. Am.J. Obstet. Gynecol.,1982, 8, 143, 927–932

23. Ylikorkala O, Kauppila A, Kivinen S et al. Treatment of inadequate lactation with iral sulpiride and buccal oxytocin. Obstet. Gynecol, 1984, 1, 63, 57–60

24. Verbeeck WJ, Berk M, Paiker J et al. The prolactin response to sulpiride in major depression: the role of the D(2) receptor in depression. Eur. Neuropsychopharmacol., 2001, 6, 11, 215–220

25. Vacceri A, Dall’Olio R, Gaggi R, et al. Antidepressant versus neuroleptic activities of sulpiride isomers on four animal models of depression. Psychopharmacology (Berl),1984, 83, 28–33

26. Benkert O, Holsboer F. Effect of sulpiride in endogenous depression. Acta Psychiatr. Scand. Suppl, 1984, 311, 43–48

27. Maier W, Benkert O, Treatment of chronic depression with sulpiride: evidence of efficacy in placebo–controlled single case studies. Psychopharmacology (Berl),1994, 8, 115, 495–501

28. Lestynek JL. Sulpiride and depression. Sem. Hop., 1983, 59, 2354–2357

29. Ruter E, Degner D, Munzel U. Antidepressant action of sulpiride. Results of a placebo–controlled double–blind trial. Pharmacopsychiatry,1999, 32,127–135

30. Meyers C, Vranckx C, Elgen K. Psychosomatic disorders in general practice: comparisons of treatment with flupentixol, diazepam and sulpiride. Pharmacotherapeutica,1985, 4, 244–250

31. Altamura AC, Mauri MC, Regazzetti G. L–sulpiride in the treatment of somatoform disturbances: a double–blind study with racemic sulpiride. Minerva Psichiatr.,2000, 32, 25–29

32. Cavazzutti E, Bertlini A, Vergoni AV et al. L–Sulpiride at a low, non–neuroleptic dose, prevents conditioned fear stress–induced fresing behavior in rats. Psychopharmacology (Berl),1999, 3, 143, 20–23

33. Ferreri M, Florent C, Gerard D, Sulpiride: study of 669 patient presenting with pain psychological origin. Encephale, 2000, 26, 58–66

34. Drago F, Arezzi A, Virzi A. Effects of acute or chronic administration of substituted benzamides in experimental models of depression in rats. Eur. Neuropsychopharmacology, 2000, 10, 437–442

35. WHO Guide to Mental Health in Primary Care. London: Royal Society of Medicine Press, 2000

36. Schultz W. Dopamine neurons and their role in reward mechanisms. Current Opinion in Neurobiology, 1997, 7, 191–197

37. Spanagel R., Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trnds in Neurosciences,1999, 22, 521–527

38. Berridge KC, Robinson TE. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning or ince salience? Brain Res.Rev,1998, 28, 3, 309–369

39. Vergoni AV, Forgione A, Bertolini A. Chronic administration of I–sulpiride at non–neuroleptic doses reduces the duration of immobility in experimental models of «depression–like» behavior. Psychopharmacology (Berl),1995, 121, 279–281

40. Mizuki Y. Suetsugi M, Ushijima I et al. Differential effects of dopaminergic drugs on anxiety and arousal in healthy volunteers with high and low anxiety. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1997, 21, 573–590

41. Guslandi M. Antiemetic properties of levo–sulpiride. Minerva Med.,1990, 12, 81, 855–860

42. Caldara R, Masci E, Cambielli M et al. Effect of sulpiride isomers on gastric acid and gastrin secretion in healthy man. Eur.J.Clin.Pharmacol.,1983, 25, 319–322

43. Cohen N, Alon I, Almoznino–Sarfian D et al. Sulpiride versus metoclopramide in nononcologic patiets with vomiting and nausea. J.Clin. Gastroenterol.1999, 7, 29, 59–62

44. Corazza GR, Biagi F, Albano O et al. Levosulpiride in functional dyspepsia: a multicentric, double–blind, controlled trial. Ital. J. Gastroenterol.,2000, 28, 317–323

45. Mansi C, Savarino V, Vigneri S et al. Gastrocinetic effects of levosulpiride in dyspeptic patients with diabetic gastroparesis. Am.J. Gastroenterol., 1995, 11, 90, 1989–1993

46. Mansi C, Savarino V, Vigneri S et al. Effect of D2–dopamine raceptor antagonist levosulpiride on diabetic cholecystoparesis: a double–blind crossover study. Aliment. Pharmacol. Ther.,1995, 4, 9, 185–189

47. Szabelska K, Chojnacki J, Grzegorczyk J et al. Effect of procinetic drugs inhibiting dopaminergic system on gallbladder motility in subjects with duodenal ulcer. Pol. Merkuriusz. Lek., 1999, 6, 188–191

48. Pich EM, Samanin R., Disinhibitory effects of buspirone and low doses of sulpiride and haloperidol in two experimental anxiety models in rats: possible role of dopamine. Psychopharmacology (Berl), 1986, 89, 125–130

www.rmj.ru